新发传染病的分子病理学和免疫学发病机制研究
| 项目名称： | 新发传染病的分子病理学和免疫学发病机制研究 |
| 推荐单位： | 教育部 |
| 项目简介： | 本项目属于基础医学研究领域。SARS、人患禽流感等新发传染病是当今人类健康面临的最大威胁。自2002年年底SARS在我国爆发，数月间对人民健康和国家经济建设造成极大损失；此后几年中又有多例人患禽流感在我国和世界各地发病。类似传染病还会不断出现，因此，从发病机制、药物筛选和疫苗研制等方面对SARS和禽流感开展全面系统深入的研究，是认识并最终战胜这种新生疾病的关键。 课题组在国家"863"计划和国家自然基金等基金支持下，先后承担了危险艰巨的SARS和禽流感尸体解剖研究工作，从分子病理学、免疫学和分子生物学等角度对SARS、人禽流感这类新发传染病进行了深入系统的研究，对病毒在病人体内做了准确的定位，取得了一系列突破性研究成果：1.建立了世界上最全面和丰富的人体组织标本库；利用原位杂交等技术从核酸、蛋白、分子水平在呼吸系统、中枢神经系统、消化系统和免疫系统中检测到SARS及禽流感病毒(H5N1)，发现了SARS和禽流感病毒感染多种靶细胞的证据,由此提出SARS和禽流感都是全身性感染，而不仅是呼吸系统的感染，上述发现合理地解释了这类新发传染病的许多临床症状；2.发现并证明禽流感(H5N1)病毒可以从母亲传染给胎儿，从而提供了H5N1病毒人传人的有力证据；3.对病毒受体和患者的免疫反应，以及与病人各器官系统的病理变化进行了对比研究，提出了以免疫系统损伤和过度反应为中心的发病机制理论，对SARS和人患禽流感的发病机制的共性和个性提出了新的观点；4.利用密码子优化后的S基因以及带有荧光素酶报告基因的HIV核心序列建立了SARS 病毒S蛋白的假病毒体系，进一步证明了SARS病人血清中的中和抗体的特点以及SARS病毒S蛋白上的中和表位分布；5.将免疫信息学原理和技术用于病毒抗原表位的研究，发现了SARS病毒蛋白中的特异性CTL表位，从体液免疫和细胞免疫两方面对机体特异性抗SARS病毒的免疫机制进行探讨，为研制抗SARS疫苗提供新思路。这些研究成果不仅为SARS、人患禽流感的各种临床表现和试验检测结果提供了合理解释，也为今后这类新发传染病的预防、诊断和治疗提供了理论依据。 该项目的科学意义在于运用我国的特有资源和世界先进技术，揭示这类新发传染病的本质，正确认识其发病规律，为更好地诊断治疗和预防并战胜这类新发传染病提供理论依据，同时对于防控高致病性禽流感和类似的高致病性新发传染病有战略意义和重要参考价值。上述系列研究成果已发表在《柳叶刀》等著名学术期刊上，截至2011年1月，本项目所发表的34篇论文被引频次合计763次，其中他引频次合计已达683次，八篇代表性论文他引频次合计330次，单篇论文最高他引频次90次；主要论文影响因子合计已达171.744，其中单篇最高影响因子为28.638。课题组提出的新观点和新理论已得到国际学术界的高度评价。 |
| 主要完成人： | 顾江 负责课题总体设计、组织实施、分析数据，撰写论文。对第一个重要发现有重大贡献，是 "禽流感可以母传胎儿且造成多器官感染"重要发现的主要完成人，同时否定了此前的H5N1病毒不能感染气管的理论，该理论一直是人们认为禽流感不能在人间传播并造成大流行的依据；是"SARS发病机制理论"的主要提出者，这一理论为"SARS病毒除了感染患者肺脏之外，还严重侵犯免疫系统，造成直接和间接的免疫损伤及免疫反应紊乱，免疫系统的破坏程度和修复能力是SARS病理机制的关键"。在该项研究中的工作量占本人工作量的60％。 丁明孝 对第三个重要发现即"在SARS病毒的感染机理及其与宿主细胞关系"等方面作出创造性贡献。用密码子优化后的S基因以及带有荧光素酶报告基因的HIV核心序列建立了SARS 冠状病毒S蛋白的假病毒系统，并通过康复期SARS病人血清中和实验证明这种假病毒可以模拟SARS病毒侵染细胞的过程。运用该假病毒分析了SARS冠状病毒的细胞感染谱，通过表达性克隆的方法克隆了SARS病毒的受体ACE2，分析了S蛋白与受体ACE2结合的主要区域； 阐明了SARS病人血清中的中和抗体的特点以及SARS病毒Spike蛋白上的中和表位分布，为SARS病毒的疫苗制备提供了理论基础。在该项研究中的工作量占本人工作量的60%。 王月丹 进行了SARS病毒T细胞识别表位的研究以及SARS病毒重组蛋白血清学研究，对SARS感染后人群免疫力进行了分析。根据SARS病毒S蛋白上的特异性抗原决定簇设计并研制了SARS病毒的抗原肽疫苗，建立了用于评价SARS病毒疫苗引起细胞免疫应答的指标。在陈慰峰院士的领导下与香港科技大学生物系合作，在大肠杆菌系统中克隆、表达和纯化了编码S蛋白不同片段的重组蛋白，并利用收集的SARS患者血清对其进行了鉴定，证实其具有免疫学活性，能被抗SARS病毒的抗体所识别。对第二个重要发现"SARS的细胞免疫学和免疫信息学研究" 作出了重要贡献。在该项研究中的工作量占本人工作量的70%。 高子芬 主要负责实施SARS和禽流感尸体解剖和标本采集，并对组织标本进行病理学研究，为第一个重要发现"禽流感和SARS的病理解剖学研究"作出重要贡献。本人在该项研究中的工作量占本人工作量的60％。 宫恩聪 主要负责实施SARS尸体解剖和标本采集，并对组织标本进行病理学研究，同时负责P3级实验室生物安全。为第一个重要发现"SARS的病理解剖学研究"作出重要贡献。本人在该项研究中的工作量占本人工作量的70％。 |
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