SARS-CoV 感染引发急性呼吸窘迫综合症等疾病的致病机理和药理研究
| 项目名称： | SARS-CoV 感染引发急性呼吸窘迫综合症等疾病的致病机理和药理研究 |
| 推荐单位： | 教育部 |
| 项目简介： | 2002年秋季，严重急性呼吸综合征(SARS)爆发；以急性肺损伤为主要表现，严重时伴随多器官功能衰竭。由于其传染性强，病死率高，严重影响我国人民的生命健康以及社会安定。本项目应国家重大需求而启动，旨在研究SARS病毒的致病机理和药物作用机制。本项目系统地、整合地利用生物信息学、分子免疫学、分子病毒学、基因组学、蛋白质组学等现代生命组学的技术以及啮齿类与灵长类SARS病毒的动物模型建立，在分子水平、细胞水平、动物整体水平上阐述了病毒进入宿主细胞的方式、病毒与宿主受体的作用、病毒引起肺损伤和脑损伤的分子机理。整合SARS病人的临床资料，通过病毒动物模型的建立，在体内实验给予一定的干预与治疗，从而认识病原的致病机制，揭示可能的治疗方法。本项目的科学发现主要有以下五点： 一、发现了SARS病毒导致肺损伤的分子机理。SARS病毒感染，引起ACE2水平的下调，导致肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS）调节失衡，使平衡向AngⅡ增加的方向移动，导致急性肺损伤。AngII受体抑制剂，可减缓肺损伤。成果发表在《Nature Medicine》上，至今已被他引104次。 二、阐明了siRNA在灵长类SARS病毒动物模型中的预防和治疗作用。用小干扰RNA（siRNA）治疗严重急性呼吸系统综合症（SARS）展现出有效性，siRNA技术发展将为防治新型传染性疾病提供新的手段。成果发表在《Nature Medicine》上，至今已被他引145次。 三、阐释了感染SARS冠状病毒患者引起免疫病理损伤的分子病理机制。发现了趋化因子gamma-干扰素可诱导的10KDa蛋白（Interferon-gamma inducible protein 10, IP-10）的释放,是免疫介导的急性肺损伤与淋巴细胞死亡发生的一个至关重要事件。通过对患者脑组织趋化因子Mig的研究，发现了SARS病毒导致中枢神经系统免疫病理损伤的机理。成果发表在《Clin Infect Dis》、《中华医学杂志》、及《中华结核和呼吸杂志》等杂志上，至今共被他引22次。 四、阐明了激素类药物在临床的治疗作用。通过对广州部分SARS病人进行回顾性统计学分析发现，在确诊的重症SARS病人中适当使用皮质类固醇可以降低死亡率和缩短住院时间，而且不会提高下呼吸道感染和其他并发症的发生率。成果发表在《Chest》上，至今已被他引10次。 五、解析了SARS病毒结合受体，感染宿主，进入宿主细胞的方式。提出了SARS-CoV通过不依赖clathrin和caveolae的内吞途径进入宿主细胞，通过脂筏传导，下调ACE2基因的表达，最终导致RAS系统紊乱引起急性肺损伤的理论。成果发表在《Cell Research》上，至今已被他引17次。 本项目的开展与实施将基础与临床两方面的实验结果互相检验、印证，形成一个较为完善的实验理论体系。该体系包括SARS冠状病毒针对不同靶器官（肺、脑等）的致病的分子机理和药物作用机制，对现有的治疗SARS的有效药物，临床治疗方案的科学评价等，为我国传染病的预防与控制提供了理论依据和科学支撑。 |
| 主要完成人： | 蒋澄宇 主持组织与国际国内课题组广泛合作，指导科学研究，分析实验数据，撰写论文。发现SARS冠状病毒是通过肾素血管紧张素系统（RAS）调节失控而导致急性肺损伤的。发现了SARS冠状病毒的受体ACE2在SARS冠状病毒感染后表达量下调，造成血管紧张素2上升，在小鼠的急性肺功能衰竭的模型中，通过血管紧张素2受体，造成肺水肿等损伤。为解释SARS冠状病毒感染并引起严重的甚至是致命性的肺功能衰竭的原因及原理提供了分子水平的依据。指导研究发现了SARS冠状病毒进入宿主的途径除了直接膜融合外也通过不依赖Clathrin、不依赖Caveolae的内吞方式进入细胞。本项目工作量占本人工作量的80%。 李宝健 所做出的成果是本项目的一个重要部分。广东省“应用siRNA策略研制预防和治疗SARS疾病新药物”项目课题组的负责人，参与课题组的组织规划，实验全过程的指导性工作，将实验结果写出以后在“nature medicine”发表的论文的初稿等。首次提出使用一个以上的siRNA来抑制SARS病毒，后在实验中证实同时使用2个siRNA预防治疗效果最佳。本项目工作量占本人工作量的75%。 徐军 对SARS－CoV致病的免疫病理机制提出了重要的论点，在国际上首次证实SARS－CoV病毒能够感染脑组织介导免疫病理损伤，成果发表在传染病学国际领域最具影响力的杂志之一“Clin Infect Dis”。本项目工作量占本人工作量的60%。 秦川 本项目中SARS动物模型相关课题的申请、设计和组织实施，以及SARS各项动物实验的设计、组织实施，并亲自参加ABSL-3实验室部分动物实验，和各项科研指标的确定、结果总结等。首次建立了SARS恒河猴动物模型，SiRNA治疗研究，处于国际领先地位。本项目工作量占本人工作量的80%。 钟南山 在整个项目中起着指导、协调、组织的作用。尤其是在本项目的siRNA在灵长类SARS病毒动物模型中的预防和治疗作用研究方面、解析感染SARS冠状病毒患者引起免疫病理损伤的分子病理机制方面、和评估激素类药物临床的治疗作用方面，是主要学术思想的提出者。本项目工作量占本人工作量50%。 |
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