缺血性脑卒中神经保护新靶点的研究
| 项目名称： | 缺血性脑卒中神经保护新靶点的研究 |
| 推荐单位： | 广东省 |
| 项目简介： | 本项目属于医学神经生物学研究领域。脑卒中已成为我国第二大死亡原因及首位致残原因，但目前临床上尚无有效的神经保护药物。以往国际上对脑缺血激活的细胞死亡通路进行了大量的研究，并针对一些重要靶分子研发了神经保护药物，但所有的临床试验均失败了。因此，从新的视角研究神经保护新靶点成为十分迫切的课题. 揭示神经元存活机制异常在缺血性神经元死亡中的作用及促神经元存活基因的脑保护机制，有助于发现理想的神经保护新靶点。因此，我们对维持神经元存活、介导钙内流的L-型钙通道和BKCa通道在缺血性神经元死亡中的作用以及活动依赖性存活基因--神经调节素-1的脑保护机制进行了深入系统的研究；寻找理想的神经保护新靶点的另一个有效途径是对病理性激活靶点的研究，据此，我们深入系统地研究了海人藻酸受体在缺血性脑损伤中的作用及其信号通路。取得了以下重要发现： ①在国际上首先揭示了脑缺血神经元死亡的一种新机制--L-型钙通道功能降低机制. ②在国际上首先阐明了BKCa通道功能活动增强是脑缺血神经元死亡的另一新机制，其导致神经元死亡的机制是由于抑制了L-型钙通道的功能. ③在国际上首先发现神经调节素-1通过ErbB4受体调节GABA释放的新功能，并证明这是其神经保护的主要机制. ④在国际上首先发现海人藻酸受体在缺血性脑损伤中的重要作用，并阐明了其激活JNK死亡通路的信号模块. 科学价值： ⑴在缺血性神经元死亡机制上，国内外主要集中于研究细胞死亡通路如谷氨酸受体介导的钙超载等，而我们则首次发现了神经元活动依赖性存活机制减弱的重要作用--L-型钙通道功能降低和BKCa通道功能活动增强机制。据此，我们首次提出了钙超载仅仅是神经元死亡的触发因素，而钙缺乏才是直接原因的新观点，拓展和修正了传统的钙超载学说. ⑵在谷氨酸受体介导的死亡通路研究上，国内外主要集中于NMDA受体和AMPA受体，而我们则首次发现了海人藻酸受体介导的JNK通路的重要作用. ⑶在神经保护靶点研究上，国内外主要集中于细胞死亡通路上的关键分子，但据此研发的所有神经保护药物均在临床试验中失败，而我们则从激活神经元内在存活机制和病理性激活靶点这两个新的视角开展了研究，发现了一些理想的新靶点. 本项目在以Neuron(IF:14.17),Brain(IF:9.6),J Neurosci(IF:7.45),J Biol Chem (IF:5.52),Free Radic Biol Med(IF:5.4),Hippocampus(IF:5.23)等为代表的SCI收录的杂志上发表论文63篇，影响因子合计223.4，累计SCI他引901次。8篇代表性论文被Nature,Science,Nature Rev Neurosci等SCI杂志他引224次。主要发现和结论被国际脑缺血领域权威DW Choi,M.Tymiansk,JM.Gidday及药理学领域权威S. Ohta等多次引证和正面评述。特别是，国际神经科学领域权威DA. Talmage和GD. Fischbach在Nature和Neuron上发表专门的评论文章，对我们发表在Neuron的研究工作给予了高度评价。本项目负责人应邀在国际学术会议上做大会或专题报告16次，并为Expect Opin Inv Drug撰写了综述。 |
| 主要完成人： | 高天明 是《重要科学发现》中的第①、②、③项研究成果的负责人，负责实验设计、技术指导，资料分析和总结及论文撰写；是代表性论文中第1、3、6、7篇的通讯作者。在该项研究中的工作量占本人工作量的80%。 张光毅 是《重要科学发现》中的第④项研究成果的负责人，负责实验设计、技术指导，资料分析和总结及论文撰写；是代表性论文中第2、4、5、8篇的通讯作者。在该项研究中的工作量占本人工作量的80%。 李晓明 是《重要科学发现》中的第①、③项研究成果的主要完成人，负责主要实验的操作和代表性论文的撰写；是代表性论文中第1、3篇的第一作者。在该项研究中的工作量占本人工作量的90%。 裴冬生 是《重要科学发现》中的第④项研究成果的主要完成人，负责主要实验的操作和代表性论文的撰写；是代表性论文中第2篇的第一作者，第4、8篇的第二作者，第5篇的第三作者。在该项研究中的工作量占本人工作量的90%。 关秋华 是《重要科学发现》中的第④项研究成果的主要完成人，负责主要实验的操作和代表性论文的撰写；是代表性论文中第8篇的第一作者，第4篇的第三作者，第2篇的第五作者。在该项研究中的工作量占本人工作量的90%。 |
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