受体酪氨酸激酶介导的信号通路在突触发育和可塑性中的作用
| 项目名称： | 受体酪氨酸激酶介导的信号通路在突触发育和可塑性中的作用 |
| 推荐单位： | 香港特别行政区 |
| 项目简介： | 神经元通过一种被称为突触的结构进行交流。突触的形成和成熟是一个受调节的动态过程，其间各种蛋白复合物依次聚集到新生的突触前和突触后区域。中央神经系统兴奋性谷氨酸能突触的成熟过程伴随着树突棘的生长和形态变化。脑内突触的形成和树突棘的形态发生将持续到成年时期，并依赖于神经元活性。这被普遍认为是学习和记忆形成的基础。神经肌肉接头是一类位于运动神经元和肌肉细胞之间的突触，其成熟过程的一个关键步骤就是乙酰胆碱受体AChR 由最初的密度均一的椭圆形聚集体转变为扭纹状有穿孔和分支的结构。但是科学界对于调控树突棘形态发生和神经肌肉接头成熟过程的分子生物学机制还知之甚少。 有证据表明，Trk 和Eph 受体酪氨酸激酶在突触发育过程中有重要作用。Trk 家族是细胞表面的神经营养蛋白受体。神经营养蛋白是一类可溶性的营养因子，包括神经生长因子NGF和脑源性神经营养因子BDNF等。在各种神经营养蛋白中，BDNF 因其在树突生长和树突棘形态发生过程的重要作用而受到广泛关注。BDNF 诱导TrkB 细胞内结构域上5 个酪氨酸位点的磷酸化，并激活下游的信号级联反应。虽然TrkB 的细胞内结构域也包含多个丝氨酸和苏氨酸位点，但这些位点是否能够在外界刺激的诱导下发生磷酸化以及这些磷酸化的生理意义还不为人所知。 Eph 受体组成了最大的受体酪氨酸激酶家族。当这些受体与相应的配体结合之后，Eph 受体细胞内结构域的酪氨酸位点就发生自磷酸化，引发特异性的细胞反应。Eph 受体最初被认为是轴突导向和拓扑映射过程的主要作用蛋白。近年来，越来越多的证据显示Eph 受体及其ephrin 配体在中央神经系统的突触和神经肌肉接头都有表达，并且在突触的形成、成熟以及突触可塑性的调解过程中有重要作用。 因此，本项目的主要目的就是研究TrkB 和EphA4 介导的信号通路在中央神经系统和周边神经系统发育和可塑性调节过程中的作用。具体来讲，本项目包括如下几个方面： （1）Cdk5 在TrkB 依赖性的神经元发育中的作用。利用原代培养的神经元，研究神经营养蛋白及其受体在细胞内的迁移和信号传导；鉴定并确认TrkB 受体上被Cdk5磷酸化的丝氨酸和苏氨酸位点以及磷酸化对TrkB 信号通路的影响；利用转基因小鼠研究Cdk5 在TrkB 介导的树突生长等发育过程中的作用。 （2）EphA4 及其下游效应蛋白ephexin1 在神经肌肉接头发育过程中的作用。以肌管细胞和转基因小鼠为实验模型，研究EphA4 在神经肌肉接头聚集的机制以及所调控的信号通路；研究EphA4 效应蛋白ephexin1 对乙酰胆碱受体的影响和调控神经肌肉接头形态发育及功能的机制。 （3）深入探讨EphA4 调控树突棘发育的分子机制。研究EphA4 下游Rho GTP 酶激活蛋白alpha2-chimaerin 调控神经元轴突发育的分子机制；研究Cdk5 对EphA4诱导的树突棘形态发育的影响；鉴定ephexin1 上被Cdk5磷酸化的丝氨酸和苏氨酸位点，以及这些磷酸化位点在树突棘和突触发育过程中的作用。 |
| 主要完成人： | 叶玉如 叶玉如教授是本项目的唯一完成人，是该项目学术思想和研究方案的提出者。她领导研究人员完成实验，分析数据，并撰写论文。她对研究Trk，ErbB 和Eph 等蛋白在神经发育过程中的功能做出了创造性的贡献，也是确立Cdk5 在突触发育过程中心地位的最主要研究者。她是本项目所有论文（包括列举出的8 篇代表文献）的主要负责人和通讯作者，也是支持本项目的所有科研资金的主要负责人。 |
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