分子的复杂性是药物研制取得成功的关键因素

　　自从限定类药性的“里宾斯基五规则”指导方针于1997年问世以来，分子的某些主要特性，例如分子质量和亲脂性，对于它们作为一种合适的药物候选者的重要特征正在日益得到人们的关注。然而，正像美国科学家在最新出版的《医学化学杂志》上强调的那样，迄今为止，有关药物研制的一种尚未被直接考虑的特性便是分子的复杂性。通过分析一个超过200万种化合物的数据库——这些数据取样自药物研发过程中的每一个阶段，研究人员提供了证据，表明一个分子的复杂性是从药物发现、到临床测试、到药物审批的一系列转化过程最终能够取得成功的一个关键决定性因素。

　　美国马萨诸塞州剑桥市哈佛医学院的Frank Lovering和同事选择了两种测量方法用来反映分子复杂性：化学键饱和性的程度以及手性中心的数量。这一选择背后的基本原理在于饱和性的增加程度——由sp3杂交碳(Fsp3)的片段所限定——使得化合物在形状上更加三维化，并且手性中心数量的增加加大了化合物的潜在异构体的数量。这种效应作用于分子形状上将有助于改进与目标蛋白质的相互作用，提高候选药物的潜能和(或)特异性，并且增加了成功研制出一种新药的可能性。重要的是，这些效应是在没有充分增加分子质量——五规则中所强调的药物相似性的一个关键考虑因素——的前提下实现的。

　　利用这些测定方法，研究人员分析了由代表药物研制的不同阶段的化合物构成的GVK BIO数据库。他们发现，从发现到Ⅰ期至Ⅲ期临床测试阶段，直至最终的药物状态，Fsp3增加了31%。在研制过程中的一个可供比较的增长发生在手性中心——尽管有一些分子因违背五规则中的任意一个要素而被从分析中排除。最后，饱和性被发现与溶解性——一种物理属性，已知对于药物发现的成功至关重要——相关。

　　研究人员指出，这项研究确定了Fsp3作为一种分子复杂性的代表能够用来增进药物研制程序的成功几率。利用连接一部分平面芳香族化合物的反应——近几年它由于可按照高通量平行合成进行处理而非常流行，它同时强调了用于筛查的合成化学库的一个重要局限性。因此这项研究为这种方法更宽泛地应用提供了支撑，例如，用多样性指向的合成来生产结构上复杂的候选药物分子。这一发现将被用于研发更进一步的反应，从而为药物合成提供有效的准备工作。