哺乳动物“脂肪酸工厂”原子结构确定
哺乳动物的脂肪酸合成酶是人体细胞中最复杂的分子合成机器之一,也是开发抗癌和抗肥胖药物及治疗代谢紊乱的一个极具前景的靶标。现在,瑞士苏黎世理工学院的科学家已确定了一种哺乳动物脂肪酸合成酶的原子结构。该研究发现发表在刚刚出版的《科学》杂志上。
脂肪酸的合成是一个中央细胞过程,科学家已经研究了几十年之久。脂肪酸在细胞内作为能量存储化合物、信使分子和细胞膜的构建模块。迄今为止,科学家一直使用孤立的细菌酶来研究这个过程的个别步骤。然而,在除了植物之外的更高等生物中,脂肪酸的合成是由大型多功能蛋白质催化的,在这些蛋白质中许多不同酶的聚集形成了“分子装配线”。
在瑞士国家科学基金会国家结构生物学卓越研究中心的支持下,苏黎世理工学院科学家利用保罗谢勒研究所瑞士光源中心收集的数据,确定了一种哺乳动物脂肪酸合成酶的高解析结构。该学院曾在两年前发表了真菌和哺乳动物脂肪酸合成酶的框架结构图,并于去年完成了真菌脂肪酸合成酶的原子结构图。
该研究成果详细描绘了所有负责迭代不饱和脂肪酸合成的催化活性地点,并显示这个大型复合酶如何灵活地将基质从一个酶活性地点转移到下一个。该结构图被认为是进一步开展该领域研究的里程碑。
除了该复合酶在初始代谢中所起的核心作用外,哺乳动物脂肪酸合成酶也被认为是很有前途的药物靶标。抑制哺乳动物脂肪酸合成酶功能的化合物可诱导动物体重的减轻,从而显示其在治疗肥胖和诸如糖尿病和冠状动脉疾病等与肥胖相关的疾病上具有潜在的价值。
哺乳动物脂肪酸合成酶属于复合酶大家族中的一员,某些复合酶负责合成具有抗生素、抗癌、抗真菌和免疫抑制特性的复杂的天然产品,具有优秀的医疗相关性。哺乳动物脂肪酸合成酶的结构揭示了不同的催化域如何剥离或插入在这个家族的不同成员中,以产生能合成大量不同化学产品的复合酶。这个结构将有利于设计出用于生产改良化合物的分子装配生产线。特别是用于生产改性抗生素的新型复合酶工程,这对于对抗耐药菌株具有重要意义。
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