根据6月6日《新英格兰医学杂志》发表的两项小型早期研究结果，vismodegib可有效治疗基底细胞痣综合征和进展期基底细胞癌(BCC)。

　　基底细胞恶性肿瘤在美国是最常见的非黑色素瘤皮肤癌之一，在210万例患者中占80%以上。这是一种严重破坏容貌的癌症，但较少危及生命。几乎所有的BCC都由hedgehog信号传导通路的改变所致。美国食品药品管理局(FDA)今年1月份批准了Vismodegib用于治疗局部进展期和转移性BCC。Vismodegib(基因泰克公司生产)是一种小分子抑制剂，参与hedgehog通路的修复。

　　第一项研究：局部进展期和转移性BCC

　　在vismodegib获准用于治疗局部进展期和转移性BCC之前，梅奥医院的Aleksandar Sekulic博士及其同事开展了这项II期多中心、非随机、双队列试验。33例转移性BCC患者和63例局部进展期BCC患者使用了Vismodegib，两个队列的均无法或不适宜接受手术。

　　所有患者的用药剂量均为150 mg/d口服。患者的中位年龄为62岁，均为白人。当出现疾病进展、不再能耐受副作用、或研究结束时，即停止治疗。如果无法耐受副作用，患者可在1个月内停药。

　　设计这项研究时，在评估局部进展期BCC治疗应答方面还没有标准的终点，研究者采用的定义为外观或影像学肿瘤大小减少≥30%，或溃疡完全愈合。进展性疾病定义为外观或影像学尺寸增加≥20%，或新发溃疡，或出现新病灶。

　　结果显示，转移性BCC组的治疗应答率为30%，均为部分应答(定义为活检标本中未发现残余BCC)。局部进展期BCC组的治疗应答率为43%，63例患者中有13例获得完全应答。应答的中位持续时间为7.6个月(N. Engl. J. Med. 2012;366:2171-9)。

　　半数患者早期停药，18%的转移性BCC患者由于疾病进展而中止治疗。25%的局部进展期患者自行决定停药，原因不详。几乎所有患者均有不良事件，主要为肌肉痉挛、体重下降、疲乏和食欲不振。1/4的患者报告称发生严重不良事件。7例患者死亡，但目前还不清楚是否与vismodegib有关。“试验点的研究者考虑与vismodegib无关。”

　　基因泰克资助了这项试验并部分参与了试验设计，Sekulic. A majority博士及其同事报告称是该公司的员工和(或)获得其提供的资金。

　　乔治城大学医学中心的Ali Hendi博士在接受采访时指出，他感觉研究者对局部进展期肿瘤的定义过于主观。“这类肿瘤虽然是侵袭性的，但未必不能手术。”此外，不理想的依从率加之过高的毒性和治疗费用，使得这种治疗对很多患者而言缺乏价值。“我觉得，由于手术疗效理想，Vismodegib对局部进展期BCC用处有限，而基底细胞痣综合征和转移性BCC缺乏治疗选择，vismodegib可能更有价值。” Hendi博士称无利益冲突。

　　第二项研究：基底细胞痣综合症  

　　斯坦福大学的Jean Y. Tang博士及其同事开展的这项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了41例基底细胞痣综合征患者，结果显示vismodegib可使BCC肿瘤缩小，并阻止新发BCC。

　　基底细胞痣综合征是一种罕见病，然而一旦患病就会出现成百上千的癌症病灶。目前该病还没有治疗手段，患者往往需要反复接受手术以切除肿瘤。该病患者有1个肿瘤抑制基因(PTCH1)的缺陷拷贝，后者会抑制hedgehog信号传导通路。

　　该研究计划在2009年9月~2011年1月期间招募患者，但由于研究结果显示vismodegib 优势巨大，2010年12月数据安全监测委员会决定终止安慰剂治疗。入组患者随机分组，接受安慰剂或vismodegib 150 mg治疗，计划治疗18个月。平均随访8个月。

　　结果显示，vismodegib组新发可手术BBC病灶的患者数远远低于安慰剂组：2例 vs. 29例。Vismodegib组患者的既有癌症病灶缩小65%，而安慰剂组仅为11%。Vismodegib组患者也较少接受手术：0.31次/例 vs. 4.4次/例。治疗1个月时，hedgehog目标基因表达水平下降90%。在从被判定为临床逆转的病灶提取的活检标本中，83%无残余癌细胞(N. Engl. J. Med. 2012;366:2180-8)。

　　54%的受试者应不良事件而停止治疗。接受vismodegib治疗的患者更多发生1或2级dysgeusia、肌肉痉挛、脱发和体重下降，也更易发生3或4级不良事件。作者称，这些不良反应与vismodegib 1期和2期试验、其他抑制hedgehog通路治疗的研究报告的不良反应相似。

　　作者总结称，vismodegib可降低肿瘤负担和阻止新肿瘤生长，但无法排除临床逆转性肿瘤仍含有残余癌细胞的可能性，这或许可以解释为何停止治疗后可出现肿瘤再生。“不过，上述发现证明了hedgehog通路在BCC中的关键作用。”

　　曼彻斯特大学的John T. Lear博士在随刊述评中指出，这两项研究显示vismodegib非常有效，对于BCC患者及其家属和医生而言都具有里程碑意义。患者的应答率令人印象深刻，尤其是基底细胞痣综合征患者。“但副作用也较频繁、较明显，使得停药率较高，而且在临床实践中停药率可能更高。”

　　上述研究带来的另一个问题是，抑制hedgehog通路是否的确能清除BCC，或是仍会留下残余癌细胞而可能引起复发。要想回答这一问题需要开展随访研究(N. Engl. J. Med. 2012;366:2225-6)。

　　间歇性给药或许能使更多患者从预防新发病灶中获益，这对于BCC nevus综合征患者尤其重要。对于病灶大、有症状的患者，“不要低估局部控制对于改善生活质量的意义” 。

　　这项试验由基因泰克资助，并从美国国立卫生研究院、国立关节炎、肌肉骨骼与皮肤疾病研究所、国立癌症研究所、Swim Across America基金会和Michael J. Rainen家庭基金会获得补助金。Tang博士报告称接受了由基因泰克提供的咨询费。多位合著者报告接受了由基因泰克提供的津贴或酬金。Lear博士因一项仍在进行中的BCC研究而从诺华获得咨询费。