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李国桥:舍命追击疟疾48年
2015-10-09 中国教育报

青蒿素的发现是一个接力棒式的过程,

屠呦呦第一个发现,李国桥第一个临床验证有效

  屠呦呦获得诺贝尔奖的消息是老朋友打电话告诉李国桥的,当时李国桥正忙于填写美国盖茨基金会的申报材料,他希望借助该基金会医好更多非洲疟疾患者。

  李国桥是广州中医药大学教授,他和诺贝尔奖距离最近的一次是在2010年年底,当时美国国家科学院院士路易斯·米勒推荐他申报有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖。

  申报表格上有个问题是:“如果你获得了这个奖,你认为还有谁应该获奖?”李国桥填写了两个人,第一个是屠呦呦,第二个是罗泽渊。

  路易斯·米勒当时提出,他准备同时推荐屠呦呦、李国桥申报拉斯克奖,但被李国桥明确拒绝:“如果罗泽渊没将她提出的青蒿素给我用,我根本不可能取得临床上的成功,要么一起推荐我们3个人,要么就不要推荐我。”

  作为重要推荐人,路易斯·米勒把屠呦呦推上诺奖、拉斯克奖领奖台。但他在公开场合曾说:“青蒿素的发现是一个接力棒式的过程:屠呦呦第一个发现了青蒿提取物有效;罗泽渊第一个从菊科黄花蒿里头拿到了抗疟单体;李国桥第一个临床验证青蒿素有效。”

  虽然与拉斯克奖失之交臂,但李国桥对屠呦呦获诺奖并不感到意外。在他看来,青蒿素这个重大发现早就该得诺贝尔奖了。虽然青蒿素在我国是一个集体发明,但屠呦呦最先发现用乙醚萃取青蒿中的有效物质。

  1967年至今,李国桥一直奋战在抗疟一线。他首先证实青蒿素治疗恶性疟疾的速效低毒作用,先后研制出3种青蒿素类复方药物,还带队在我国云南、海南,以及柬埔寨、科摩罗等高度疟疾流行区,推广青蒿素抗疟灭疟。因其突出贡献,李国桥获得越南、柬埔寨、科摩罗等政府奖章。

  将带有恶性疟疾原虫的病人血液注入自己身体

  原国家科委1979年颁发的青蒿素发明证书已发黄褪色,它的侧面记载了李国桥因舍命抗疟而获得的荣光,在当年召开的关于青蒿素的全国性鉴定会议上,确定了广州中医学院(现广州中医药大学)等6家发明单位和49家协作单位。

  而李国桥自1967年就已开始舍命抗疟。当年5月的一天,身处“文革”旋涡中的李国桥正在牛棚里劳动改造,突然受命加入“523项目”,组建广州中医学院针灸治疟研究组。他告别了妻子和未满月的女儿,奔赴疟疾疫情严重的海南和云南等地。

  疟疾给民众带来的苦难让他深感沉痛。在云南梁河县一个只有20多户人家的寨子里,李国桥看到家家都有疟疾病人,一个月以内,8人死于疟疾。一间破屋里,疟疾把一对母女折磨得骨瘦如柴,两人躺在地上的门板上等死。几天前,这个家里原有的一对父子刚因疟疾不治身亡。

  回忆起这一场景,李国桥忍不住老泪纵横,“我自此下定决心,一定要帮穷人们摆脱疟疾的病痛”。

  为尽快寻出治疟良方,1969年,李国桥偷偷说服护士,抽取患疟病人的血液注入自己身体。发病第7天后,李国桥每天体温超过40度,他的嘴唇烧烂了,脾脏一度肿大。强忍病痛,李国桥让同事在自己身上试针。

  李国桥事先留下了“遗书”,“这次实验完全是自愿的。万一出现昏迷,暂时不用抗疟药治疗”,“这是研究计划的需要,请领导和妻子不要责怪实验的执行者。万一真的发生不幸,到时只要在花圈上画一个疟原虫,我就心满意足了”。

  感染恶性疟原虫后,李国桥忍受着持续高烧的煎熬,以及肝脾肿大的痛苦,尽量拖延服用抗疟药的时间。在他的感召下,一位同事和8位志愿者也拿自己身体做实验。他们的亲身实验数据和研究结论为攻克恶性疟疾提供了基础依据。

  在“523项目”科研人员的不懈努力下,云南省药物研究所研究人员罗泽渊提取出了临床效果很好的青蒿素。由于李国桥已带队连续8年在海南、云南等地治疗恶性疟和脑型疟,临床经验丰富,“523项目”办公室决定把该药物交由李国桥小组做临床实验。

  1974年10月至12月,李国桥带队先后用青蒿素治疗疟疾18例,初步结果表明,青蒿素对疟原虫的毒杀效果快于当时的王牌抗疟疾药氯喹。在此期间,他带队首次在临床上用青蒿素成功治愈脑型疟疾。

  孕妇脑型疟疾病例治愈难度较大,李国桥见到患者时,她已昏迷不醒,如按常规用奎宁类抗疟药治疗,她十有八九难过鬼门关;但要用青蒿素治疗,万一无效,患者死亡,自己就得担责。

  李国桥此前已用青蒿素治愈了数例非脑型疟疾患者,经过艰难抉择后,李国桥决定用青蒿素治疗病人,经过抢救、输血、纠正休克、守护观察,24小时后,患者恢复神智。这个喜讯很快传到了“523项目”办公室。

  1975年年初,全国中医药协作成都会议召开,决定把青蒿素抗疟研究扩大为全国十三省市大协作,青蒿素研发迅速进入快车道。李国桥经过大量的临床实践,证实青蒿素确实具备“高效、速效、低毒”三大特点,对间日疟、恶性疟及凶险型脑疟均有突出疗效。

  攻坚复方青蒿素打破国际大公司市场垄断

  青蒿素被称为“中国神药”,但让李国桥心痛的是,我国两三千名科研人员费尽心血研发出了青蒿素,但青蒿素国际市场却被外企垄断,甚至连青蒿素产品专利也被外国注册。

  彼迪正天是全球青蒿素最大原料供应商之一。该企业董事总经理林汀去年曾介绍说,中国承担了70%至80%的青蒿素原料生产供应,原料种植和提纯是最辛苦的工作。但下游的国际制药巨头因掌握更多青蒿素制剂专利,利润空间远比中国企业要大。

  令李国桥感到揪心的是,部分制药公司低价从中国购进青蒿素药品原料,再高价将药品卖到经济相对欠发达的非洲等地。

  疟疾是穷人的疾病,李国桥的最大愿望就是要让全世界穷人用上最有效的抗疟药,他就带队研发适合穷人的青蒿素类复方抗疟新药和防治方法。

  进入上世纪90年代后,李国桥经常到一些亚非拉国家指导疟疾防治工作,他发现青蒿素见效快,患者服用后很快就不再“打摆子”。但若疗程不足7天,疟原虫就难以被杀绝,造成复发。由于疟疾多发区几乎都是热带发展中国家的农村地区,农民们很难坚持7天疗程,这就导致有些地区疟疾反复流行。

  为解决这些问题,李国桥开始研究复方青蒿素,他独辟蹊径,使用短半衰期的青蒿素和长半衰期的哌喹配伍,发现其中第8种效果尤其出色,就以CV-8为名,开始在越南注册生产。短短两年,CV-8就成为越南等国家的一线抗疟药。

  2006年,李国桥和团队率先研制出Artequick这一青蒿素类复方抗疟新药,该药疗程短、疗效快、副作用低、成本低,适合穷人服用。经英国牛津大学医学院等机构开展的4000多例临床验证,Artequick对救治死亡率最高的恶性疟疾治愈率达97%。疟疾风险基金主动介入该药的开发,特别拨款500万美元用于药物国际标准化开发,并推进在全球的注册与应用。目前该药物已在尼日利亚、肯尼亚等非洲数十个国家应用。

  年过七旬奔走世界各地推广青蒿素抗疟

  “李教授,恭喜您,成为我国历史上第一位获得荣誉勋章的外国教授。”2013年8月,科摩罗联盟副总统兼卫生部长福阿德·穆哈吉赶赴广州中医药大学,为帮助该国快速控制疟疾作出重要贡献的李国桥授予政府奖章。

  而在2006年9月,李国桥带队刚到科摩罗,号召全民服用青蒿素复方药物,实施“灭源除疟法”时,却遭到当地“不灭蚊怎么抗疟”“滥用青蒿素会让疟原虫产生抗药性”等一浪高过一浪的质疑声。

  但在李国桥看来,虽然疟疾多通过蚊子传染,但灭蚊、用杀虫剂浸泡蚊帐等传统抗疟方法,不但耗费大量资源,而且效果并不理想。李国桥以海南为例,用灭蚊法将疟疾发病率下降95%要用32年,彻底清除还要28年。此外,在疟疾发病率下降的32年里,海南180.6万人发病,1077人因疟疾死亡。另外,李国桥等人经调查发现,实施“灭源除疟法”的地区基本未对青蒿素产生抗药性。

  “蚊子很难消灭完,但是在人体内的疟原虫可以清除。”李国桥介绍说,“灭源除疟法”就是通过使用青蒿素复方抗疟新药,既消灭人体内的疟原虫,又清除疟疾的传染源,直至消除疟疾。经过近一年的宣传,科摩罗民众接受了“全民服药”的治疗方案。

  “灭源除疟法”在科摩罗取得重大突破。2006年科摩罗有疟疾10万多例,因疟疾死亡34人。而在李国桥率领的广州中医药大学青蒿素复方快速灭疟项目团队努力下,2014年该国疟疾发病人数减少为2154例,下降了98%。此外,科摩罗还实现了疟疾零死亡,迅速从高度疟疾流行区转变为低疟疾流行区。

  这仅是李国桥异国抗疟取得累累硕果的缩影。自1990年以来,在国内疟疾得到控制后,为让青蒿素类抗疟药造福更多患者,李国桥频繁奔走于柬埔寨、尼日利亚、肯尼亚等疟疾疫情严重的地区。

  1990年,作为特邀专家的李国桥刚到越南时,他发现越南仍然使用传统的氯喹、奎宁抗疟,死亡率高达40%。当时李国桥就提出广泛使用中国研制的青蒿琥酯救治,并亲自示范成功救治脑型疟。自使用青蒿素产品后,越南疟疾死亡率下降到10%以下。

  李国桥的学生、广州中医药大学热带病研究所所长符林春,戏称李国桥是在“转山沟里做科研,哪里疟疾严重,他就出现在哪里”。

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