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2017年高等教育信息化创新论坛5月开幕
选择字体:      文汇报  发布时间:2017-07-07

一博士生一年内发表《细胞》《自然》两篇论文

左图为华甜在做实验。(牛牧原供图)

  破解三年困境、一举收到了高精度数据后,华甜说,从此碰到任何情况,她都不会再放弃希望,“永远不要放弃希望,因为你不知道有怎样的惊喜在等着你”

  每天沉浸在查阅文献、设计实验、做实验中,从早上七点多到第二天凌晨一两点,华甜没有觉得辛苦,反倒是会因为一幅从未见过的蛋白质拼图逐渐清晰而乐此不疲

  北京时间今天凌晨两点,华甜刚刚来到瑞士的SLS光源,准备收取新制备的蛋白质晶体的衍射数据。就在这时,《自然》杂志发表了她关于人源大麻素受体(CB1)与激动剂———四氢大麻酚(THC)类似物复合物的精细三维结构的研究成果。去年10月,她关于CB1与拮抗剂结合的三维结构解析论文发表在《细胞》杂志上。

  这样的成绩,即使对于一位教授来说,也相当辉煌,而华甜还只是一名博士研究生。

  这个课题的难度有多大?它是世界G蛋白偶联受体(GPCR)研究泰斗级人物雷蒙德·斯蒂文斯的“压箱底”难题之一,他的好几位博士、博士后都没能攻克。可华甜只用了三年多时间,就得到了漂亮的结果。

  当初,雷蒙德之所以决定让华甜来做这个课题,是因为她的博士生导师、上海科技大学iHuman研究所副所长刘志杰说,如果有人能完成,一定就是华甜。

  这个身材瘦小、言语轻细而腼腆的陕西女孩,究竟是怎么做到的?

  顺利?从头到尾就没有过

  取得如此亮眼的科研成绩,记者面前的华甜看不出有一丝欣喜,说什么都平淡如水,包括论文登上《自然》。

  其实,她最欣喜的时刻,是2016年4月,她的师弟在日本的Spring-8同步辐射X光源通过微信告诉她,她的晶体获得了2.9埃的高精度数据。那一天,华甜放弃了做实验———她的大脑一片空白,原本稳定的双手因为激动而不停颤抖,视线被幸福的泪水模糊……

  “别人做课题,再难、再不顺,总有一段顺利的时光。可这个课题,从头到尾都是坎,没有顺利过。”提到那一刻,波澜不惊的华甜,表情终于丰富了起来。2013年初,她被导师刘志杰从中科院生物物理研究所带到上海,成为上科大—生物物理研究所联合培养研究生,同时也接下了这个课题。

  当时,华甜根本没想到课题这么难。“每次攻克难题,总会抱一种‘黑暗过去就是黎明’的希望,可‘黑暗’过去还是‘黑暗’,几乎就绝望了。”仅仅为了得到蛋白质晶体,就花了两年,但每次到第三代同步辐射光源收集衍射数据,总得不到理想结果———对于结构生物学来说,这就意味着功亏一篑,全部从头来过。

  华甜回忆,终于获得了尺寸足够大的大麻素受体蛋白质晶体后,她满怀希望地等待去日本光源收数据的同学告诉她结果。可得到的回音却是“失败”。那一次,她也是整整一天无法做实验。第一次失败,还可以指望后一次,但残酷的是,接二连三,八次十次———所有能想到的方法都试过,能请教的专家也都请教了,真的无路可走了?

  不仅她几次产生了放弃的念头,连刘志杰也差点想放弃。可雷蒙德说,一定可以!就在几乎山穷水尽之际,华甜忽然提出,能否将用来表达蛋白的细胞系,从原先昆虫的,换成哺乳动物的,因为后者可能与人源大麻素受体更接近。没想到的是,这一更换竟破解了三年的困境,一举收到了高精度数据!华甜说,从此碰到任何情况,她都不会再放弃希望,“永远不要放弃希望,因为你不知道有怎样的惊喜在等着你。”

  喜欢!所有的苦都不成为苦

  如果再来一次,华甜还会接下这个课题吗?她毫不犹豫说,会!因为经历困难越多,尽管很痛苦,但得到也会很多,比如学到各种思路和方法,这是顺境中得不到的奖赏。“一个人只有真正努力过,才能体会到努力的价值。”她说。

  然而,这并不是华甜做完大麻素受体课题的真正动力,她之所以能忍受无尽的实验和失败的折磨,只因“喜欢”。

  在北京科技大学读本科二年级时,华甜就跑去实验室,给师兄师姐打下手,看课本上的实验怎么做。大三的时候,她联系到刘志杰的实验室,仅用不到三个月,就学会了实验室所有操作。刘志杰说,这一下改变了他对华甜平淡无奇的第一印象。此后,他交给华甜一个中等难度的课题,想试试她的潜力。没想到她居然在大四毕业前做了出来,并投稿到一本不错的杂志。当华甜硕博连读刚入学时,这篇论文发表了———她已经达到了博士毕业的要求。为了鼓励研究生挑战世界级难题,生物物理所设计了这样的制度:博士毕业条件很低,哪怕挑战失败,也不会影响毕业。

  所以,当华甜接下课题时,纯粹就是为了自己的兴趣而迎接挑战。每天沉浸在查阅文献、设计实验、做实验中,从早上七点多到第二天凌晨一两点,她没有觉得辛苦,反倒是会因为一幅从未见过的蛋白质拼图逐渐清晰而乐此不疲。

  “你知道吗?当看到CB1的三维结构图时,太惊喜了!”华甜说到这里,眼睛中一下放出光彩,好像一个好奇的孩子贪婪地看着美景,“去年10月,我们解出的是被拮抗剂安静下来的CB1,它的口袋张得大大的,可这次是处于激动状态的CB1,样子完全不一样啊!可我们只为它拍下了两个状态的照片,一定还有更多姿态的!你不觉得,自然界太神奇了吗?”

  创新?就在每一步的踏实细致

  解出CB1与拮抗剂结合的结构之后,华甜就想尝试与激动剂结合的CB1结构———这难度比前者更大。因为拮抗剂是让蛋白质“睡着”的,让蛋白质排列整齐地结晶,会比较容易。所以,现在大部分解出的GPCR结构,都是与拮抗剂结合的。可激动剂就犹如要让一群孩子调皮起来,想让这样的蛋白质排列成整齐的晶体,难度更高。

  当时,他们的合作者、美国东北大学教授Alex对华甜说:“那你又要延迟好几年毕业了。”可华甜只用了一年不到,就做了出来。这怎么可能?

  华甜说,因为前期的积累,有了经验。就这么简单?刘志杰说,这就是华甜出色的地方,她的创造力都体现在每一步的踏实和细致中,几乎做到了极致。

  生命科学是实验科学,总有一些不可测因素影响实验,可华甜做实验,几乎是100%可重复的。蛋白结晶之前,有很多步骤,华甜每次得到的结果几乎一致,连96孔板上长出晶体的位置都一模一样。刘志杰说:“这说明她每一步操作都十分精确,而排除这些偶然、不可控因素,她必定是花费大量心血优化了实验设计。”可华甜却说,她只是为了节省时间,不想因为不确定因素而返工。包括实验记录,即使当天再累,她也会及时整理记录下关键数据。

  华甜有个梦想,就是想从解析蛋白质结构开始,一直做到可以惠及大众的药物。刘志杰说,他们决定为华甜设计不同寻常的发展道路———不是接着做博士后,而是在iHuman研究所继续做CB1的相关研究,利用张江新药创制的平台,向新药领域发展。而他和雷蒙德,则为华甜提供资源,支持她不断前行。

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